憂鬱跟腸道發炎有關？解析腦腸軸神祕連結，從腸道改善憂鬱

文／史蒂芬．R．岡德里

Chapter 7　精神健康與腸道

在巴斯德與貝尚之間關於「細菌致病」與「內在環境」的辯論後不久，一位名叫安東尼奧．瑪麗亞．德．貝騰古．羅德里格斯（António Maria de Bettencourt Rodrigues）的醫生，成為目前所知最早將細菌與精神健康連結起來的人。羅德里格斯是葡萄牙人，任職於巴黎醫學院，並曾在法國心理學家喬治．杜馬斯（Georges Dumas）門下受訓。在一八八九年巴黎的一場精神醫學大會上（沒錯，那是一百三十六年前了！），他提出了憂鬱症可能由「自體中毒」（autointoxication）引起的觀點。這個理論認為，細菌的代謝產物會在體內累積，進而導致疾病。他分享了許多案例，說明如何透過飲食調整與清除腸道毒素的方式，改善憂鬱症患者的症狀。

自體中毒的概念在十九世紀末至二十世紀初曾相當流行，也與巴斯德對細菌多半對人體有害的觀點相呼應。當時，不少人們相信，許多疾病，甚至可能是大多數疾病，都是自體中毒所造成的。這也促成了如結腸灌洗（colonic irrigation）等介入手段，用來清除所謂的細菌代謝產物；而這類作法至今仍可見於某些替代療法中。

羅德里格斯或許是第一位公開提出「自體中毒可能導致憂鬱症」的醫生，但在同一時期，也有其他醫生注意到精神健康與腸道之間可能存在關聯。一位名為弗朗索瓦─安德烈．雪瓦利耶─拉沃爾（François-André Chevalier-Lavaure）的法國精神科醫生指出，他的許多精神疾病患者同時患有消化系統問題，而當他們的消化問題獲得改善後，其精神症狀也隨之減輕。

雖然「自體中毒」這個概念本身並不精確，細節上也有一些錯誤，但這些早期觀察確實觸及到重要線索。令人驚訝的是，自體中毒理論背後的機制，與我們今日的討論仍有高度的相關性。然而，隨著二十世紀心理學與精神醫學的主流觀點逐漸成形，醫學界一度更傾向將身心分開來處理，認為兩者基本上是相對獨立的系統，應該分開治療。直到近年，我們才重新開始認識到，各類精神健康問題與腸道之間可能存在密切關聯，而這些關聯的具體機制，至今仍持續帶來新的研究啟發。

這或許不令人意外，許多精神健康問題即使不是直接由神經發炎引起，也可能受到神經發炎影響，甚至因此惡化。許多研究都指出，腸道通透性增加、血腦屏障滲漏、細胞激素增加及小膠質細胞活化，與精神疾病之間存在關聯。

舉例來說，給予小鼠脂多醣（即死細菌的細胞壁碎片），便可誘發焦慮樣行為。另外，患有重度憂鬱症、思覺失調症與雙相障礙的成人，其血液中的促發炎細胞激素濃度通常較高；同時，也可觀察到反映細胞損傷與壓力的循環游離粒線體DNA（ccf-mtDNA）含量顯著上升。我們前面提過，這些粒線體是在細胞凋亡過程中釋放出來的。由於其結構與細菌DNA相似，免疫系統可能將其辨識為外來訊號，進而觸發神經發炎。

接下來要討論的所有精神健康問題，都牽涉到神經發炎，只是細節略有不同。讓我們仔細看看。

憂鬱的腸道菌相

在新冠肺炎疫情之前，憂鬱症比率就已逐步上升，疫情的爆發更加劇了這場精神健康危機。我無意淡化疫情對人們心理狀態的影響，也不是要忽略其他造成憂鬱等精神健康問題的因素。然而，在本書中，我將焦點放在憂鬱與腸道的連結上。而這兩者之間的連結還真不少！

接下來，讓我們來看看腸道如何影響憂鬱症。首先，腸道菌相失衡與腸道通透性增加所引發的神經發炎，可能與憂鬱症的發生有關。再者，菌相失衡也可能干擾神經傳導物質的平衡，進而影響情緒狀態；而神經傳導物質的變化也可能與發炎反應相關，發炎又會使菌相失衡及腸道通透性增加的情況加劇。這正是典型的「雙向關係」。

神經傳導物質在憂鬱症中的角色雖已有廣泛的認知及研究，但在相關討論中，腸道菌相卻常被忽略。如同先前所述，腸道微生物不僅能直接產生某些神經傳導物質，也能合成其前驅物，供身體利用。簡單來說，當腸道環境失衡時，神經傳導物質的調節也可能受到影響，這是憂鬱症成因中一個值得重視的面向。

事實上，重度憂鬱症患者的腸道菌相與健康族群相比存在顯著差異，特別是促發炎菌較為豐富，而具有抗發炎作用、能產生丁酸的菌群則相對減少。此外，重度憂鬱症患者出現腸道通透性增加的機率較高，血液中的細胞激素濃度也較高。

二〇二二年一項突破性的研究分析了超過一千名憂鬱症患者的腸道微生物組。研究發現，與憂鬱症相關的十三種特定細菌都出現變化（已知這些細菌都參與麩胺酸、丁酸、血清素與GABA的合成）。而在嚴重精神疾病患者中，菌相失衡、解連蛋白（zonulin，一種會增加腸道通透性的蛋白質）、脂多醣濃度以及發炎反應的增加，也都與疾病嚴重程度呈現相關。

不令人意外，其他慢性發炎性疾病患者的憂鬱症比例也較一般人高。發炎不會只停留在一處。一旦免疫系統接收到腸道屏障受損的訊號，發炎反應就可能蔓延至全身，最終波及大腦。

腸道環境的種種變化，自然也會影響傳送至大腦的訊號。一項研究比較了正處於憂鬱症發作期者、已從憂鬱症緩解，以及健康對照組這三組人的血液中代謝產物。結果顯示，憂鬱症患者體內的麩胺酸與丙胺酸（alanine）濃度顯著較高，而肌醇（myo-inositol）、GABA、苯丙胺酸（phenylalanine）、肌酸（creatine）、蛋胺酸（methionine）、油酸（oleic acid）與色胺酸則顯著低於另外兩組。

說到代謝產物，維持平衡是最重要的，過多或過少都可能帶來問題。我將這稱為「金髮女孩效應」（Goldilocks effect）：理想的腸道環境，應該能產生分量恰好的代謝產物。但顯然，憂鬱症患者的腸道菌相似乎較難做到這一點。

憂鬱症患者體內的色胺酸濃度偏低，這點特別值得注意。色胺酸除了是血清素的前驅物，也在其合成過程中扮演關鍵角色。更具體地說，色胺酸會先轉化為5–羥色胺酸（5-hydroxytryptamine precursor, 5-HTP），再進一步生成5–羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT），也就是血清素。血清素是活化血清素受體所必需的神經傳導物質。這類受體聽起來是否有點耳熟？因為它們的訊號傳遞正是選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）試圖強化的目標。SSRIs是目前治療憂鬱症最常用的藥物，其原理是透過抑制血清素的回收，來增加突觸間隙中5-HT的濃度。令人訝異的是，5–羥色胺濃度偏低被認為與憂鬱症的發生密切相關。

但這其實不足為奇。抗憂鬱藥物的作用，並不僅限於影響血清素受體本身，還可能透過改變腸道微生物組來發揮效果。SSRIs會改變腸道菌相的組成，甚至具有一定程度的抗菌作用。一項研究比較了重度憂鬱症患者在接受SSRIs治療前後的腸道微生物組。結果顯示，他們的微生物組在治療前與健康對照組存在顯著差異，多樣性與豐富度都較低；治療過後，其微生物組逐漸「正常化」，變得更接近健康族群。

你可能會想，如果抗憂鬱藥是透過改善腸道菌相而發揮作用，那為什麼不直接從源頭著手，修復腸道菌相呢？在某些情況下，藥物仍然是必要的，但這確實是我們努力的方向。而且你想想：假如抗憂鬱藥真的是單純透過提高大腦中的血清素濃度來發揮效果，那它們理應很快見效，對吧？然而，無論患者或醫生都知道，這類藥物通常需要一個月左右才會產生明顯效果。為什麼？因為改變體內環境，本來就需要時間。

從腸道著手，治療憂鬱症

經由腸道來改善憂鬱症已在多項研究中展現出潛力，其可能涉及多種機制，包括糞菌移植、益生元與益生菌、硫化氫，以及維生素D等。就連近年因潛在療效而備受關注的迷幻藥輔助療法（psychedelic therapy），其作用機制也被認為可能與腸道有關——沒錯，就是腸道。

糞菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）

一篇針對二十一項人體研究的綜述指出，將健康捐贈者的糞便微生物移植至憂鬱症患者體內，可能有助於減輕憂鬱與焦慮症狀。此外，近期的回顧研究也發現，若將憂鬱症患者的糞菌移植給無菌小鼠，原本健康的小鼠也會出現憂鬱與焦慮樣行為。

●本文摘選自麥田出版／城邦文化出版之《腸腦悖論：揭開腸道如何左右你的情緒、記憶與行為》。👉 前往琅琅書店購買電子書，立即閱讀！