生命之城─黃禎祥教授導讀《生命之核：主宰萬物生死的克氏循環》

本書作者尼克．連恩(Nick Lane)身處研究現場，細細講述克氏循環以及更原始的「反向克氏循環」——帶領讀者一步步理解克氏循環如何傳遞能量、組合拆解生命所需的一切物質。

生命是一種化學現象。本書中講述一個攸關生命的科學冒險故事，串連近一世紀以來生化研究的多元面貌，更揭示克氏循環串起第一隻光合作用細菌和你我身上各種各樣的特化細胞，至今仍能端坐生命核心的真相。（編按）

文／黃貞祥（清華大學生命科學系副教授）

導讀──生命之城

一座城市是活的嗎？

這個問題的答案見仁見智，可是判斷一顆細胞是否是活的，就看其能否主動地維持能量和物質的流動。所有生物學家都會同意，能量和物質流動是生命維持和發展生命的必要條件。

仔細思考一下，我們會發現，地球上所有細胞幾乎都是用一模一樣的代謝方式，也都遵守分子生物學的中心教條（也就是資訊是從DNA流向RNA再流向蛋白質的），連使用的密碼子大多大同小異，就連能量貨幣也幾乎全都是ATP（三磷酸腺苷），生成的方式也都是電子傳遞鏈，而且這個ATP本身可成為DNA的組成成分，就好像有天我們睡醒後，各國政府都用一模一樣的官方語言、政體和貨幣，這一切難道真是巧合嗎？

英國倫敦大學學院演化生化學教授尼克．連恩，在深入思考了生命的本質和起源的問題後，在這本《生命之核》中，要向我們論證，在生命的能量和物質流動中，重中之重是簡稱為克雷布斯循環（Krebs cycle）的克氏循環！這個循環又稱作三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle），可簡稱為TCA循環，亦作檸檬酸循環（citric acid cycle）。

這個循環是大部分生命科學、醫學、農業相關科系必修的生物化學中必讀和必考的代謝反應，當然極其重要。不過連恩卻要更進一步指出，這個生化反應是理解生命起源、衰老、癌症、意識等關鍵生命科學和生物醫學問題必不可缺的。

連恩除了是位極有創意的學者，他還努力出書向大眾宣揚他思考生命現象的創新想法，出版了暢銷的《能量、性、死亡：粒線體與我們的生命》（Power, Sex, Suicide: Mitochondria and the Meaning of Life）、《生命的躍升：40億年演化史上最重要的10大關鍵》（Life Ascending: The Ten Great Inventions of Evolution）、《生命之源：能量、演化與複雜生命的起源》（The Vital Question: Why Is Life The Way It Is?），和達爾文（Charles R. Darwin, 1809-1882）當初把關於天擇最新的想法都收錄在《物種源始》（On the Origin of Species）有異曲同工之妙。

生命科學是門日新月異的學科，可是克氏循環卻彷彿在幾十年前中生物化學教科書出現後就定格了，已是拍板定案的標準答案了。也可能太多學生被生化考試中必背的琥珀酸、丙酮酸、乙醯輔酶A、細胞色素C等等的化學式和化學反應給荼毒了，可能沒空也沒心力再仔細思考其中的精妙之處。

連恩是少數就克氏循環真正的生命奧祕做深入思考的學者，他要在這本《生命之核》主張，克氏循環就是所有生命之源的關鍵祕密！除了提出新穎大膽的主張，他也同時補充了教科書以外的科學史，述說偉大的生物化學家們是如何破解出這個生化核心的，順帶也詳述了他們之間的恩怨情仇。

克氏循環有多重要呢？我們在生活中最常使用能量的方式就是燃燒，這會產生各種廢物，例如我們只要光卻會產生熱，反之亦然。可是細胞呼吸不僅是碳和氫的緩慢燃燒，而是透過精準的控制從燃料中獲取能量，利用酶把每一滴能量都用到刀口上，幾乎沒有任何東西被浪費，這都拜克氏循環所賜。

我們從食物中獲取能量的機制就是克氏循環，在氧化磷酸化步驟中，產生的電子被轉移到載體分子中，進而產生ATP，用於各種細胞轉化為動能、化學能或電能，可以提供生物體內的能量需求。克氏循環是生物體內代謝反應的核心，也是生命活動的基礎。克氏循環可以代謝醣類、脂質，以及大部分胺基酸，因為這三類物質都能轉換為乙醯輔酶A或檸檬酸循環的中間產物。

甚少人知道，這個反應循環在一些最古老的細菌中可以逆向進行，固定二氧化碳和氫氣來產生生物化學的所有關鍵組成部分，把環境中的氣體轉化為新陳代謝的核心。這意味著，細胞可以透過多種方式運行，因此不存在單一的克氏循環。連恩比喻它就像個極其繁忙的圓環，不同的車輛不斷地從不同的路口進出，生命再從這些分子中製造出它所需要的一切―製造蛋白質的胺基酸、製造細胞膜的脂質、製造遺傳分子DNA和RNA的核苷酸。

即使古老的細菌能夠反向運轉克氏循環，可是我們還是得解答，最原始的生命在細胞膜形成前，如何能夠這麼做的？因為克氏循環釋放的能量，用於為細胞粒線體（曾經是自由生活的古老細菌之一）的內膜上的電荷提供動力，這一過程產生的電場強度可達每公尺三千萬伏特。

連恩等人在多年前就論證，並寫入《生命之源》指出，深海熱泉噴口是生命的誕生地，高達六十公尺的碳酸鈣煙囪含有多孔結構，這些孔隙可能是雙層細胞膜的模板，那些噴口內發現的無機膜之間的質子梯度可能是促進生命化學的關鍵。他的實驗室也發現，鹼性流出物和酸性海洋之間存在的能量梯度確實能夠使二氧化碳氫化。

現代生命誕生後，地球上的所有能量，大都來自太陽的能量被植物利用光合作用捕獲並儲存在由碳、氫和氧組成的分子中。動物吃了植物後，克氏循環從食物中提取能量並將其傳遞給細胞呼吸的電子傳遞鏈。可以簡單說，我們賴以維生的能量，就來自剝離碳和氧以產生二氧化碳廢物，然後剝離氫以產生水的過程。連恩主張，克氏循環基本上就是要獲取氫並在氧中燃燒，為我們提供有生之年的所有能量。

回顧生命的歷史，連恩闡述了反向克氏循環和光合作用之間的深層聯繫，這反過來又導致地球空氣開始富含氧氣，為需要氧氣的現代克氏循環鋪平了道路。然而，現代動物除了用克氏循環分解有機物，還能進行合成，那麼動物是如何同時辦到的？

連恩指出，克氏循環與其說是一個完整的循環，不如說是一個迂迴的循環，必須控制新陳代謝的流量才能完成特定的工作。動物有多種組織器官，並且可以在一種組織中以不同於另一種組織的方式平衡代謝流量，這是相互依賴的組織之間的共生關係。

水可載舟、亦可覆舟，新陳代謝讓我們保持活力，在一個細胞中，每秒鐘有超過十億次代謝反應。這些反應並不總是正常發揮作用，損傷會不可避免地累積。克氏循環中間產物的相對濃度比，反映出細胞穩態時的健康狀態。當克氏循環失衡時，會導致細胞代謝異常，進而影響身體的健康和壽命。

連恩指出，保持克氏循環的平衡和穩定，是維持身體健康和延長壽命的重要因素之一。隨著年齡的增長，粒線體會逐漸磨損，原因通常是發炎，於是工作表現差勁，呼吸開始慢慢減弱，這會影響克氏循環，減慢了速度或逆轉，於是開始衰老。

連恩認為，衰老和癌症，本質上就是新陳代謝出了問題。我們通常認為癌症是一種基因突變的疾病。不過他卻一反主流地主張，癌症的最大危險因子是年齡，這與突變的累積關係不大。相反，新陳代謝的減慢，會打開或關閉數千個基因，把我們的細胞轉變為有利於細胞不受控地生長和突變的衰老表觀遺傳狀態。是細胞新陳代謝的變化，而不是基因突變造成了癌症。

最匪夷所思的是，連恩認為，代謝流是生命持續不斷的能量物質流，時時刻刻根據我們和其他分子的比例調整代謝平衡，同時也受外在世界的變化影響。他指出，意識並非高等動物複雜神經系統的特質，而是某種更基本的，在細胞層次運作的狀態。因此，他主張，代謝流對我們的存在和意識有著重要的影響，是我們生命的基礎，也是我們意識的來源之一。

連恩進一步指出，感覺是一種電磁場，連細菌都可以靠電磁場來「感覺」周圍環境的瞬息萬變。於是，他主張像克氏循環這樣的代謝過程所產生的電磁場，可能是意識的基礎。他提出的證據之一，是惰性氣體氙起到麻醉劑的作用，是促進細胞呼吸中電子向氧氣的轉移，除此之外幾乎再無其他作用。細胞產生能量貨幣時，膜上移動的電荷會產生電磁場，與細胞裡的水分子同步震盪，讓所有代謝分子齊聲高唱交響樂章，讓我們感覺自己還活著！

當然，連恩從生化代謝的角度切入的許多論點，仍需要更多的證據來支持，但是我相信，有一天他對生命起源、衰老、癌症、意識等想法，會禁得起科學的驗證，至少其中一些會被寫進教科書裡，我們拭目以待吧！

●本文摘自貓頭鷹出版社出版之《生命之核：主宰萬物生死的克氏循環》。