在母親肚裡捱餓的胎兒，長大有更高的機率得到慢性病！

文／周成功

過去人類的疾病很多來自微生物的感染，像細菌感染引起的鼠疫和霍亂，或是病毒感染引起的天花、流感、小兒麻痺和愛滋病等等。但隨著醫藥衛生的進步，食物營養的改善，我們已經控制了大部分這一類型的疾病，或是從人類社會中根除了一些像天花這樣的傳染病，人類壽命因此大幅度的延長。

但我們似乎並沒有擺脫疾病的煩惱，只是在現代文明社會中，要面對的疾病型態和過去的傳染病完全不同。現在常見的疾病像糖尿病、心血管疾病、氣喘、過敏、癌症、精神疾病等等，多半是慢性疾病而且沒有特定的病原菌。怎麼去瞭解這些文明疾病的病因就成了現代醫學一個重大的挑戰。

近年來從基因看生物演化，已經成為生物醫學一個重要的研究方向。同時對基因與疾病之間的關係也有了更多的瞭解。因此「演化醫學」這樣一個新的概念逐漸成熟。也就是從演化的觀點來考察現代疾病可能產生的原因。「演化醫學」的探索，可以提供很多過去對現代文明疾病起因未曾察覺到的線索，也提供了對現代疾病起因瞭解的一個新面向。

下面我們將從幾個不同的演化面向，來討論現代文明疾病可能的根源。首先要提出來的是古老身體和現代生活型態錯配（mismatch）理論。這個理論是說：適應遠古時代的環境和生活型態而演化出來的身體，和現今的生活型態錯配導致現代文明疾病的產生。這個錯配理論衍生出三個不同的假說，分別討論如下。

從節約基因假說到節約表現型假說

節約基因假說認為，人的身體中有一些節約基因（thrifty gene），使我們能度過時常鬧饑荒的原始環境，因而有了適應暴飲暴食的體質。原始人類狩獵採集，打到獵物後，由於欠缺保存方式，只能馬上把它吃光。此時節約基因就要想辦法，把這些食物好好轉化成脂肪儲存起來，因為不知道下一餐在哪裡。

到了富裕的文明社會，有規律的一日三餐，但節約基因依然努力儲存脂肪，造成肥胖以及後續諸多的文明病。然而那些使我們的身體適合暴飲暴食的節約基因，至今仍然沒有完全被證實，所以節約基因假說應該被丟棄？還是可以再作一些修正？

我們先來看一個有趣的例子，在印度鄉下地區，第二型糖尿病的盛行率只有0.7%，但是到了城市中，這個比例躍升到11%，在現代都會中心甚至可以到20%。這些數據顯示，雖然大家都有相同的基因，但不同的生活型態就能使糖尿病的盛行率有如此大的差別。有沒有可能我們身體很早就演化出一套快速修正基因活性的機制，來適應遠古時期食物不足的環境？

於是有人提出節約表現型假說（thrifty phenotype hypothesis）。設想胎兒在母親體內，碰到養分欠缺的環境，胎兒身體就會透過表觀遺傳學的方式，產生能節約使用養分的表徵。這個節約表徵胎兒出生後，仍然會保留下來直至成年。如果這時候生活型態突然改變，讓他們生活在一個富裕的環境中，那伴隨而來的當然就是心血管疾病、糖尿病、高血壓等病症了。

1998年有一個著名的相關研究，科學家們找出了702個1943年11月1日至1947年2月28日期間在荷蘭阿姆斯特丹出生、目前都還存活的人進行研究。二次大戰期間，在諾曼第登陸之後，當時的荷蘭人幫助盟軍對抗德國人。但在盟軍還未抵達前，德國人封鎖了整個阿姆斯特丹地區，不讓任何食物進入，造成阿姆斯特丹的大饑荒。

因此，科學家選定了這些在母親懷孕時遭逢饑荒的胎兒，想要瞭解他們胎兒時期的環境是否會影響到成年後的健康。結果發現這些嬰兒成年後，普遍有葡萄糖耐受性（glucose tolerance）下降引發的肥胖現象。

科學家於是推測，當母親遭遇饑荒，胎兒感覺到食物來源不足，就想辦法改變自己的體質，讓身體對營養的吸收和保存更有效率，結果這樣的節約表徵，伴隨了胎兒成長一直到出生成年。一個有節約表徵的成年人，生活在衣食無缺的富裕社會中，很容易就攝取過多的營養而慢慢得病。

同時我們也可以推論，胎兒對體質的改變無法從基因下手，也就是DNA序列沒有變異，改變的是DNA的甲基化以及組蛋白（histone）的修飾，也就是用表觀遺傳學（epigenetics）的原理來影響基因表現，產生了一個穩定的節約表徵。

後續在二個不同地區的研究也得到類似的結論：胎兒時期遭逢饑荒，會造成成年之後能量代謝過度而容易得到不同的文明病。其中一個研究是俄國的列寧格勒（今天的聖彼得堡），二次大戰期間列寧格勒曾被德軍包圍了八百多天，造成大饑荒。另一個研究則在中國，1959到1962年間的自然災害，造成的饑荒曾讓幾千萬人挨餓至死。

這些研究結果都顯示胎兒在子宮內依然能感受到母體的外在環境，可以透過表觀遺傳的修飾基因，做出適應環境的體質改變。

2015年，科學家們又針對阿姆斯特丹那702個嬰兒進行了後續追蹤，結果發現雖然他們有肥胖的傾向，但最終死於心血管疾病與癌症的比例並沒有特別高，顯示可能還有更多目前未知的因素在影響他們的身體狀況。

我們對人類疾病的研究與疾病成因的瞭解，其實是一個非常困難的過程，大多時候只能透過流行病學的調查與統計分析，才能做出一些猜測，引導未來的研究去證實或推翻這些猜測。

衛生假說

「衛生假說」（hygiene hypothesis）是說我們的免疫系統很早就演化出一套自我修正的機制，在小孩出生前，免疫系統發展出辨識自我與非我的能力。出生之後，開始接觸外界環境中的種種外物，免疫系統就要能夠很快容忍那些不會危害身體的外物。

所以出生後接觸外界的環境愈多樣，免疫系統被調教得就愈好，長大之後就不容易有氣喘、過敏等自我免疫的病症。但現代人一出生就被保護得無微不至，免疫系統因為太衛生而失去被調教的機會，以致長大之後過分活躍引發各種病症。

衛生假說首次出現在1989 年出版的一篇標題為〈花粉過敏、衛生與家族規模〉（Hay fever, hygiene, and household size）的論文中。論文的結論是大家族中的小孩比獨生子女的小孩不容易發生花粉過敏。研究者認為可能原因是大家族中的小孩很多經常玩在一起，父母沒有辦法照顧得很周全，小孩在成長過程中就會接觸到比較多的髒亂環境和病原菌。獨生子女因為成長過程的環境太乾淨，沒有接觸過太多環境中的病原體，導致長大後過敏等病症比較容易出現。

2015年發表的另一篇論文在瑞典進行了完整的研究，當1歲多的小孩子經常和狗或其他寵物，甚至在農場中長大，小孩6歲時發生氣喘的比率會下降。從衛生假說在1989 年被提出至今，已經有愈來愈多的研究顯示這個理論可能是正確的。但到底該讓小孩接觸到多少環境的外來物最好？這個中間的分寸還沒有任何掌握。

如果小時候接觸了比較多的細菌或寄生蟲，能讓人們比較不容易得到氣喘或過敏，那能不能在控制的情況下，用細菌或寄生蟲來治療現有的過敏病症呢？1976 年，一位有嚴重過敏的醫生就在自己身上做了實驗，他讓自己感染鉤蟲，結果發現過敏反應竟然全好了。但因為這位醫生只在自己身上做了這件事，很多人都不相信他的實驗結果，不過之後陸續有一些研究者在動物身上進行類似的實驗，得到不錯的結果。

為什麼寄生蟲感染會讓身體比較不會發生過敏等自體免疫的反應？這其實是寄生蟲不希望宿主的免疫系統把自己殺死，因此就要想辦法去壓抑宿主的免疫活性。簡單的說，寄生蟲入侵腸道後，會直接或間接刺激免疫系統，去產生有煞車作用的調節T細胞（regulatory T cell，Treg）（圖11-1）。這些調節T 細胞就會抑制過度的自體免疫反應，像過敏、氣喘。

還有另一個理論可以同樣解釋感染寄生蟲為什麼能抑制過敏反應。那就是寄生蟲的一些蛋白質所誘導出的抗體，同時可以結合不同的過敏原，讓這些過敏原無法引發過敏反應。像用血吸蟲的卵在兔子身上引發抗體，同時可以結合天然橡膠、花生和花粉裡的過敏原。

可否用感染寄生蟲來抑制過敏反應就成了醫學上一個有趣的問題。目前有一些臨床試驗在評估以豬鞭蟲（Trichuris suis）的卵來治療自體免疫疾病。在一個可控制的情況下，將固定數目的蟲卵置入病人體內，期望卵孵化後產生的寄生蟲能改善宿主的自體免疫反應。這些自體免疫疾病包括一般過敏、發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease）、多發性硬化症（multiple sclerosis）、類風溼性關節炎（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis），甚至還有自閉症（autism）等，這些都是準備進行臨床實驗的案例。

用感染寄生蟲來治病終究不太容易為大眾所接受。既然寄生蟲有部分是透過它的分泌物來抑制免疫系統，那為什麼不能鑑定、分離出寄生蟲分泌物中的有效成分，直接用人工合成的有效成分做為治療藥物？

目前看來血絲蟲所分泌的一個蛋白質ES-62最為看好，這個蛋白質分子量大約64,000道爾頓，平常是四個蛋白結合在一起。蛋白表面有糖分子的修飾，而糖分子上還接了數目不等的磷脂分子。

在不同自體免疫疾病的老鼠模式中，皮下注射純化的ES-62都證明ES-62能防止氣喘、皮膚炎、風溼性關結炎、全身性紅斑狼瘡等自體免疫疾病的發生或是進展。最有趣的是2020年英國科學家發現，ES-62居然可以延緩高熱量飲食雄鼠的加速老化，而這個作用顯然和它抑制慢性發炎的活性有關。

這些臨床試驗似乎已經脫離了傳統醫學中，先研究疾病成因後再去尋找應對解藥的治療模式。這類型的研究一開始並沒有扎實的科學證據在支持，都是從演化的觀點去推測，認為這些找不出成因的疾病可能有著演化上的根源，再依據這些假說來嘗試找出疾病治療的方法。

現在更進一步的發展是，人體其實不是只有自己的細胞，而是住著許多微生物的共生生態系。生態系內部各成員間的互動，以及整體對外在環境的反應，都影響我們的健康狀態，而我們對這個生態系的瞭解還極其有限。這些都是未來醫學探索的大方向。

●本文摘自天下文化出版之《生命為什麼如此神奇？：周成功教授的13堂探索之旅》，點此購買電子書，未經同意請勿轉載。